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Los individuos con grasa de distribución superior (cuello, hombro y abdômen) presentan mayor riesgo para el desarrollo de diabetes melitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular. (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/Donahue RP Lancet). La asociación entre hipertrigliceridemia, obesidad, hiperinsulinemia, resistencia insulínica, intolerancia la glicose, hipertensión y enfermedad coronariana ha sido motivos de estudios desde la década de 60 (Reaven GM. J Clin Invest).
La combinación de obesidad abdominal y enfermedad cardiovascular puede ser parcialmente explicada por el compromiso en la homeostase de glicose e insulina, así como lípides y lipoproteínas relacionadas (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/ Depres JP. N Engl J Med).
BJORNTORP y cols,que de entrada relataron la relación entre obesidad céntrica con riesgo aumentado de diabetes y enfermedad cardiovascular (DCV) en ambos sexos. La relación entre el grado de obesidad y la incidencia de enfermedad cardiovascular fue establecida en 1983 cuando fueron publicados los resultados de la evaluación de 5.209 hombres y mujeres que participaron del estudio de Framingham (Hubert HB. Circulation).
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Aunque la obesidad se muestre como factor de riesgo independiente para DCV, es importante resaltar la existencia de fuerte asociación entre obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, intolerancia a la glicose, y hipertrofia ventricular izquierda (Bjoorntorp P. Ann Clin Invest). Finalmente, la asociación entre obesidad y la ocurrencia de accidentes vasculares cerebrales (AVC) fue también demostrada en el estudio de Framingham por HURBERT Y COLS (Hubert HB.Circulation).
Particularmente, en mujeres, esos investigadores demostraron que la obesidad contribuye de forma destacada para el riesgo de AVC. Aunque varios estudios hayan demostrado en las últimas décadas una nítida asociación entre obesidad severa y mayor mortalidad, hasta recientemente aún persistían controversias cuanto a los reales malefícios de un sobrepeso de grado leve o moderado y, particularmente, cuanto al peso ideal que predispõe a la longevidad (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium).
En los estudios más recientes, la inclusión de un gran número de pacientes y el seguimiento por periodos superiores hace cinco años ha permitido establecer una clara relación entre exceso de adiposidade y aumento de mortalidad que transcurre principalmente de lesiones en el sistema vascular (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium). De hecho, la obesidad se asocia con gran frecuencia la condiciones tales como dislipidemia, diabetes y hipertensión arterial que favorecen la ocurrencia de eventos cardiovasculares, particularmente los coronarianos (Stern M. Metab Clin Expert).
Desde que fue descrita por JEAN VAGUE, en 1947, la obesidad abdominal viene siendo repetidamente asociada de forma independiente a la hipertensión, a lo diabetes y a la dislipidemia, aún en individuos que no presentan exceso de peso.
La resistencia a la insulina puede ser definida con una condición en que ocurre menor utilización de la glicose en respuesta a la acción de la insulina en los tejidos periféricos. En esa condición, el menor consumo de glicose hace con que sus niveles séricos tiendan a elevarse, acarreando mayor estimulo para la producción de insulina y hiperinsulinemia (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). La grasa abdominal visceral se muestra como tejido metabolicamente muy activo, presentando alta tasa de renovación (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia).
Con relación a la lipólise, el tejido graso visceral se muestra más sensible a la acción lipolídica de las catecolaminas que a la acción antilipolítica de la insulina (Bjoortntorp P. Acta Medica Scandnavia). Los ácidos graxos libres liberados de la grasa visceral llegan al hígado por el sistema portal.
El mayor aporte hepático de ácidos graxos libres tiene como consecuencias reducción en la captación y degradación de la insulina y aumento en la producción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ricas en triglicéridos. La mayor producción de VLDL lleva a la mayor conversión de lipoproteínas de baja densidad (LDL), con elevada potencia aterogênica, y a la reducción en los niveles séricos de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Además de eso, lo acumulo de ácidos graxos libres en el hígado acarrea aumento en la neoglicogênese que resulta en la mayor producción hepática de glicose, aunque en la presencia de niveles séricos de insulina, normalmente capaces de la inhibís. Eso caracteriza una resistencia hepática a la acción de la insulina (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). Más artículos de Medicina en Monografiando
Paralelamente, los ácidos graxos libres y triglicéridos en mayores cantidades en la circulación sistemáticas alcanzan el músculo esquelético y reducen la captación de glicose inducida por la insulina, favoreciendo la elevación de los niveles séricos de glicose. Inicialmente, la mayor cantidad de ácidos graxos libres y la glicemia más elevada estimulan la producción de insulina. La exposición crónica del páncreas a los ácidos graxos libres, por medio de un fenómeno conocido como lipotoxicidade, resulta en la reducción de la secreção pancreática de insulina, pudiendo así provocar la aparición de lo diabetes del tipo 2 (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). Es bien conocido que, actuando en el sistema nervioso céntrico, la hiperinsulinemia actúa aumentando la actividad del sistema nervioso simpático, generando un estado hiperadrenérgico que promueve vasoconstrição en la musculatura contribuyendo para la elevación de los niveles de la presión arterial.
Además de eso, tanto la insulina como el aumento de la actividad simpático puede estimular la reabsorção renal de sodio, que por su parte también contribuye para la elevación de la presión arterial (Landsberg L. Hypertension). Además de servir como stock de lipídios, la célula adiposa produce y secreta diversas hormonas, llamados colectivamente de adipocinas, las cuales pueden influenciar profundamente el metabolismo y el gasto energético. La expresión de factor de necrose tumoral-alfa (TNF-a) está aumentada en la grasa de roedores y de humanos obesos, y puede promover la fosforilação del IRS-1 en serina, resultando en menor actividad quinase del receptor de insulina y resistencia a la insulina (Hotamisligil GS. Science). En roedores, anticuerpos anti-TNF-a mejoran significativamente la resistencia a la insulina (Vientre J. Diabetes), así como la ausencia total del receptor de TNF-a (Sethi JK. FEBS/Uysal KT. Nature). En humanos, sin embargo, la importancia de ese mecanismo aún es controversa, visto que estudios limitados con anticuerpos anti-TNF-a demostraron poco o ningún efecto sobre el estado de resistencia a la insulina (Ofei F. Diabetes).
La leptina, una hormona de la familia de las citocinas, es producida por el tejido adiposo y actúa en receptores en el sistema nervioso céntrico y en otros locales para inhibir la ingesta alimentar y promover el gasto energético (Friendman JM. Nature/ Halaas JL. J Endocrinol).
El mecanismo molecular por medio de lo cual la leptina y otros agentes anorexigênicos reducen el apetito parece envolver la inativação hipotalâmica de la AMPK ("AMP-activated protein kinase") por la hiperleptinemia generada por la adiposidade excesiva, elevando los niveles locales de malonil CoA e inhibiendo el hambre (Unger RH. Cell). La resistencia a la insulina caracteriza estados de deficiencia o resistencia graves a la leptina, como los camundongos ob/ob o db/db, o modelos genéticos de diabetes lipoatrófico (Asilmaz Y. J Clin Invest / Lee G. Mamm Genome).
En algunos de esos, la administración de leptina exógena mejora la tolerancia a la glicose y la sensibilidad a la insulina, independientemente de los efectos en la ingesta alimentar, probablemente afectando vías neuroendócrinas que modulan la acción de la insulina en el hígado (Halaas JL. Science), aunque esa citocina pueda también tener efectos directos en los hepatócitos (Lee Y. J. Biol Chem). En humanos, la deficiencia congénita de leptina o mutaciones en su receptor ocurren en casos extremadamente raros y han sido asociadas con obesidad grave, pero no con diabetes (Montague CT. Nature), sin embargo los casos estudiados son de individuos jóvenes y aún no es posible prever si ellos irán a desarrollar resistencia a la insulina o diabetes en el futuro.
Adiponectina (también llamada Acrp30 o adipoQ) es un peptídeo derivado de adipócitos, que posee dominio colagenoso en su porción aminoterminal y un dominio globular homólogo al factor del complemento C1q (fruebist J. Proc Natl Acad Sci USA). Estudios recientes demostraron que la expresión de mRNA de la adiponectina está reducida en humanos obesos y camundongos y en algunos modelos de diabetes lipoatrófico. El tratamiento agudo de camundongos con esa adipocina reduce la resistencia a la insulina, los niveles plasmáticos de AGL y el contenido de triglicéridos en el músculo y en el hígado, y aumenta la expresión de genes envueltos en la oxidación de ácidos graxos y en el gasto energético (Yamauchi T. Nat Med). En camundongos lipoatróficos, la resistencia a la insulina es revertida por la combinación de dosis fisiológicas de adiponectina y leptina, pero sólo parcialmente por esas adipocinas aisladas (Yamauchi t. Nature Med).
En hepatócitos aislados, la adiponectina aumenta la capacidad de la insulina de suprimir la producción de glicose (Combs TP. J Clin Invest/Berg AH. Nat Med). Una investigación reciente utilizando la técnica de rastreo del genoma en humanos mapeou un lócus para susceptibilidad a lo diabetes del tipo 2 y síndrome metabólico en el cromosoma 3q27, en una región próxima al gen de la adiponectina (Vionnet N. Am J Hum Genet). La resistina, la hormona peptídico secretado por adipócitos descubierto más recientemente, pertenece la una familia de proteínas relacionadas conocidas por RELMs ("resistin-like molecules") y FIZZ ("found in inflammatory zone"). Estudios iniciales sugirieron que la resistina podría causar resistencia a la insulina, ya que fueron documentados elevados niveles circulantes y teciduais de esa hormona en camundongos obesos, que eran reducidos por la drogas antidiabéticas de la clase de las tiazolidinedionas (Steppan CM. Proc Natl Acad Sci USA). Además de eso, la administración de anticuerpos anti-resistina redujo la glicemia y mejoró la acción de la insulina en camundongos con obesidad inducida por dieta.
Sin embargo, estudios subsecuentes no confirmaron esos hallazgos iniciales (Nagaev I. Biochem Biophys Res Commun). El papel potencial de la resistina en el síndrome de resistencia a la insulina aún es incierto y complicado, en el transcurso de las incertidumbres sobre la existencia de un homólogo de esa hormona en humanos (Smith U. Obes Res). La metformina es un compuesto del grupo de las biguanidas que aumentan la sensibilidad de la insulina en los tejidos periféricos, principalmente en el hígado. La reducción de la glicemia provocada por la metformina se debe especialmente a la disminución de la producción hepática de glicose. No está asociada a aumento de peso, pudiendo, inclusive determinar una disminución de dos la tres kilos durante los primeros seis meses de tratamiento.
Reduce los niveles de triglicéridos de 10 la un 15% y también del inhibidor la-1 del ativador del plasminogênio (Gross JL. Arq Brs End Metab). En el UKPDS la metformina fue la única medicación que determinó una disminución significativa de la incidencia de complicaciones cardiovasculares en paciente obesos, inclusive infarto del miocárdio y muerte (UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS). Los efectos adversos más frecuentes son desconforto abdominal y diarrea, que son usualmente leves y transitorios. Menos del 5% de los pacientes no toleran la metformina. Acidose láctica es rara (cerca de tres casos por 100.000 pacientes / año), particularmente se respetada sudas contra-indicaciones (Gross et al). La metformina tiene contra-indicación parcial en pacientes con insuficiencia renal (creatinina > 1,5 mg/dl en hombres y > 1,4 mg/dl en mujeres), insuficiencia cardíaca congestiva grado IV, enfermedad hepática crónica (transaminases > 3 veces el límite superior de la normalidad) y uso abusivo de alcohol.
El medicamento debe ser interrumpido durante el procedimiento quirúrgicos, radiográficos con uso de contraste y intercorrência médicos grave (Gross et al).Investiga cientifica inicial que origina los estudios protegidos PRECAME LIGHT ( prevención de eventos cardiovasculares con metformina en pacientes obesos no diabeticos con insuficiencia cardiaca grado I e II ), PRECAME PLUS ( prevención de eventos cardiovasculares atraves de la prevencão de reestenose intracoronariana con administracão de metformina vía oral ), PRECAME GOLD ( prevención de eventos cardiovasculares con stent hemodiluido con metformina para impedir reestenose intrastent coronariana ), resaltando nuevamente que la indicacão del medicamento sensibilizador de insulina es para pacientes no diabeticos, sin embargo, portadores de resistencia insulinica, aumento de cintura abdominal u obesidad.En el estudio HOPE ( Heart Ouctomes Prevention Evaluation ), se constató, que cuánto mayor la circuferência abdominal, mayor la tasa de eventos cardiovasculares, y en el estudio ARIC ( Atherosclerosis Risk in Communities ) la presenca de sindrome metabolica aumentó el riesgo de doenca cardiovascular y accidente vascular cerebral ( AVC ) especialmente en mujeres. En el ensayo OAT ( Occluded Artery Trial ), la intervencão percutânea no fue superior a la terapia médica y elevó la tasa de infarto del miocárdio. Por lo tanto, el tratamiento médico agresivo es muy eficaz para prevenir eventos cardiovasculares mayores( Fonseca F Simposio Astra Zeneca 2007 ).
El punto de corte para considerar el aumento de la circuferência abdominal depende de la populacão examinada. El ATP III ( Adult Treatment Panel III ) establece valores para hombres > 102 cm y para mujeres > 88 cm para mujeres. La ampliacão de la circunferencia abdominal adquiere mucha importancia en el diagnóstico de la sindrome metabolica por ser un marcador de obesidad intravisceral. La obesidad visceral se asocia a la ativacão de adipócitos, que secretam citocinas que promueven inflamacão, resistencia insulínica y aumento de ácidos graxos libres. Esos ácidos graxos producen en el hígado resistencia insulínica y elevacão de colesterol LDL. Por eso, el verdadero problema es la obesidad visceral. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca 2007 ).
En el estudio INTERHEART, se observó que el aumento de la razón circunferencia abdominal /cadera eleva el riesgo de infarto en nivel mundial, confirmándose ese incremento del riesgo en la populacão latino-americana. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora son causas de múltiples trastornos, tales como obesidad céntrica, alteracão del metabolismo de carbohidratos y estados pro-coagulantes, que provocan, finalmente, enfermedad cardiovascular. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca ).
El estudio PRECAME es un estudio inedito, exclusivo, innovador, que invade la base del iceberg del proceso aterosclerotico, va a la fondo, en el cerne de lo inicio del proceso de formación de la placa de ateroma, que acomete el lecho vascular sistemático, principalmente las arterias aorta, coronarianas y cerebrales, que irrigan los principales orgãos blancos del organismo humano
Acerca del autor:Luis Carlos é professor da equipe de Monografia de base para monografias e TCC
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Fuente: Artículos Gratuitos Online de Articuloz.com - http://www.articuloz.com/cardiologia-articulos/estudio-precame-prevencion-de-eventos-cardiovasculares-con-metformina-en-obesos-no-diabeticos-1590581.html
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